自2024年初以来，小核酸药物领域迎来前所未有的发展热潮，超过60亿美元的合作项目纷纷落地，预示着这一领域正成为国产创新药的下一个爆点。根据弗若斯特沙利文的数据，小核酸药物市场规模从2016年的0.01亿美元激增至2022年的近38亿美元，年复合增长率高达295%，呈现出井喷式的发展态势。EvaluatePharma和BCG更预测，至2024年，全球小核酸药物市场规模将达到86亿美元。
经过四十余年的发展，小核酸药物在核酸化学修饰技术及以GalNAc-偶联为代表的递送技术上取得重大突破，成功突破成药瓶颈，并逐步进入多个疾病领域。尤其是近年来，小核酸药物凭借其高特异性、长药效和靶点丰富的优势，在慢性病市场中展现出巨大的商业潜力。随着药物递送技术的不断突破，小核酸药物正处于应用爆发的转折点。
小核酸药物的核心技术包括序列设计、合成和修饰、分离纯化以及递送技术等方面。小核酸原料药生产采用固相合成技术，工艺开发、放大和质量控制存在高壁垒。前期投入包括小核酸原料药固相合成设备和洁净环境，并需满足GMP要求。因此，国内可生产小核酸原料药的企业较少，相关产业配套不完善。随着市场需求增加，确保及时供应成为产品开发和商业化成功的重要挑战。
现今大多数商业化小核酸合成所使用的底层技术是亚磷酰胺三酯合成法，一般称为柱式合成。此方法具有高效、快速偶联等优点，在寡核苷酸化学合成中广泛使用。
图片来源：Synthesis of Therapeutic Oligonucleotides.
小核酸的固相合成每个循环主要包括四个步骤：脱保护、偶联、氧化和加帽。
经过如上四个步骤，一个核苷酸碱基被连接至固相载体的核苷酸，再以酸脱的形式去除它的5'-羟基上的保护基团DMT，重复以上步骤，直至所有要求合成的碱基被接上。
注：是否需要反相纯化和第二步浓缩脱盐，视具体工艺而定。
苏州英赛斯智能科技有限公司成立于2017年，专注于为生物制药CMC提供上游、下游工艺至实验室分析的整体解决方案。基于国内小核酸产业对工艺设备和技术服务的迫切需求，英赛斯提供从设备耗材供应到工艺开发、技术指导、工艺转移、质量内控及GMP厂房协助建设等全方位、一站式的服务。英赛斯凭借深厚的技术积累与创新突破，研发并上市一系列设备，包括Unique AutoOligo系列核酸合成仪、核酸纯化系统、全自动切向流过滤系统、纳米药物制备系统等。为了更好的服务客户，英赛斯已组建一支专业的技术服务团队，可面向不同客户的不同需求，开发工艺方法，并协助客户进行工艺转移及放大生产，助力客户高效的推进项目进程。
