根据世界卫生组织（WHO）在2025年发布的《全球高血压报告》，全球30-79岁的成人高血压患者人数已达到约14亿，这一数字是1990年的两倍多。报告同时指出，高血压是心血管疾病发病和死亡的首要诱因，每年导致约1100万人死亡，占全球死亡人数的16%[1]。尽管包括单片复方制剂在内的高效、低价降压药已广泛应用，全球血压控制率仅为23%左右。这一治疗缺口由多种因素导致，包括对推荐的生活方式干预和药物治疗的依从性差、治疗惰性、靶器官损害、肥胖和多病共存发生率上升、人口老龄化以及社会经济不平等。

高血压的病理生理机制复杂且受多种因素影响，这意味着现有药物类别即便联合使用，也无法覆盖所有致病机制，在难治性高血压、慢性肾脏病或糖尿病合并高血压患者中尤为明显。这些挑战推动了科研人员研发靶向新型通路的药物，以改善高血压患者的血压控制。RNA 靶向治疗是高血压治疗的全新思路之一，可通过选择性抑制血管紧张素原 mRNA 的翻译，几乎完全阻断肝脏血管紧张素原的生成。Zilebesiran是Alnylam与Roche/Genentech 合作开发的一款siRNA药物，用于治疗高血压，通过靶向肝脏中的血管紧张素原（AGT）mRNA，实现对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的上游阻断。

近日，CDE官网显示，Zilebesiran注射液拟纳入突破性疗法，适用于伴有心血管疾病或心血管疾病高风险的成人高血压患者，以降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心衰事件（心衰住院或紧急就诊）的风险。

图1：Zilebesiran 序列和作用机制图。(1) Zilebesiran (GalNac-AGT-siRNA)binds to ASGPR on hepatocytes. (2) It enters an endosome. (3) AGT-siRNA is released as endosomal escape. (4) AGT-siRNA Binds RISC. (5) siRNA unwinds and strands separate. (6) Guide strand forms and Hybridizes with AGT-mRNA. (7) RISC Recycling. (8) Cleavage of AGT-mRNA. (9) AGT-mRNA degraded. (10) Decreased angiotensinogen. (11) Decreased angiotensin II. (12) Blood pressure lowered. AGT, angiotensinogen; RISC, RNA-induce silencing complex.（数据来源： KEGG D12840 . Structure: FDA GSRS (E422BH4BRK) Chemistry。图片来源：Siddiqui, Erum, et al. “Advancing hypertension management: the role of Zilebesiran as an siRNA therapeutic agent.” Annals of Medicine & Surgery, vol. 87, no. 2, Feb. 2025, pp. 577–82, doi: 10.1097/MS9.0000000000002696.）

NEJM2023年发表了Zilebesiran 的I期临床数据，研究共纳入107例患者，分成5个部分评估了Zilebesiran 的安全性、药代动力学及药效学^[2]。研究的主要终点是不良事件发生的频率，次要终点是血清AGT和Zilebesiran药代动力学较基线的变化，而探索性终点是24小时abpm时SPB或DBP较基线的变化。试验终点没有死亡或计划外住院，没有患者因低血压、高钾血症或肾功能恶化而接受干预。血清钾、钠、肌酸酐水平或肾小球滤过率未见临床显著变化。Zilebesiran可有效的降低患者SBP及DBP水平，且这一效果随着药物剂量的增加而增强。单次皮下剂量Zilebesiran持续24周后AGT水平和血压的剂量相关降低，展现了半年给药一次的长效降压作用潜力。

图2：Zilebesiran II期方案和结果。（图片来源：Neha Pagidipati, Michael Weber et al. KARDIA-3: Zilebesiran as Add-on Therapy in Adults With Hypertension Who Have Established Cardiovascular Disease or Are at High Cardiovascular Risk.ESC Congress 2025 Madrid & World Congress of Cardiology.）

2023年11月11日，在美国心脏协会（AHA）科学会议上，口头汇报了KARDIA1 II期数据，在这项针对轻中度高血压患者的随机、剂量范围研究中，与安慰剂相比，单次皮下剂量Zilebesiran治疗与第3个月24小时平均动态收缩压显著降低相关。这些数据支持每季度或一年两次皮下给药Zilebesiran可以在6个月内达到一致的药效学浓度和降压作用。KARDIA-1关于Zilebesiran的有效性、安全性和药效学效应的数据，证实了Zilebesiran在治疗后持续6个月有效降低血清血管紧张素原水平，并因此降低血压水平，扩大和扩展了Zilebesiran一期研究的初步发现。

2025年5月17日，KARDIA-2研究的详细结果在《美国医学会杂志》（JAMA）上正式发表，研究共纳入672例轻-中度高血压成人患者患者未经治疗或应用≤2种降压药物，平均年龄为59岁，43%为女性，28%为黑人，约25%的患者合并1型糖尿病^[3]。研究显示，与安慰剂相比，在常用降压药物治疗基础上，单次注射Zilebesiran可在3个月时使血压显著降低，Zilebesiran+吲达帕胺(A+D)、Zilebesiran+氨氯地平(A+C)、Zilebesiran+奥美沙坦(A+A)收缩压分别降低12.1mmHg、9.7mmHg、4.5mmHg。高血压用药常参照 ABCD 原则划分：A 包含 ACE 抑制剂、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂，B 为 β 受体阻滞剂，C 是钙通道阻滞剂，D 为利尿剂。Zilibesiran 属于 A 类药物。联合用药优选不同类别搭配，像 A 联合 C、A 联合 D，能起到协同增效的作用；应避免同类药物叠加使用，比如 A+A 联用，作用机理重复，难以达到理想降压效果。在KARDIA-2研究中可以发现，Zilebesiran和奥美沙坦（A+A）的联用方案，明显效果差于A+D和A+C的方案。在大多数情况下，尽管加用了其他降压药物治疗，但在6个月随访时这些差异仍然存在，且未观察到新的安全性问题。

2025年8月30日，Roche/Alnylam披露了AGT siRNA Zilebesiran治疗高血压的KARDIA-3试验结果，相比于安慰剂，300mg组、600mg组收缩压只降低了5.0mmHg、3.3mmHg，未达到预先定义的统计学显著差异。

图3：Zilebesiran II期 KARDIA-3 利尿剂联用亚组结果。（图片来源：Neha Pagidipati, Michael Weber et al. KARDIA-3: Zilebesiran as Add-on Therapy in Adults With Hypertension Who Have Established Cardiovascular Disease or Are at High Cardiovascular Risk.ESC Congress 2025 Madrid & World Congress of Cardiology.）

KARDIA-3 试验证实，Zilebesiran联合D类利尿剂的降压表现最为理想。对比安慰剂，二者联用的亚组降压数据表现亮眼，若聚焦收缩压超过140mmHg的受试人群，能观察到9.2 mmHg的明确降压获益。

图4：Zilebesiran II期 KARDIA-3 利尿剂联用亚组结果。（图片来源：Neha Pagidipati, Michael Weber et al. KARDIA-3: Zilebesiran as Add-on Therapy in Adults With Hypertension Who Have Established Cardiovascular Disease or Are at High Cardiovascular Risk.ESC Congress 2025 Madrid & World Congress of Cardiology.）

基于KARDIA-3的数据，Roche 启动了在30多个国家的全球多中心、事件驱动、随机双盲安慰剂对照临床III期ZENITH 心血管结局CVOT试验，预计临床数据将在2030年前后读出。2026年4月28日至4月29日，由复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士担任中国主PI的III期国际多中心临床研究：“ZENITH：一项在高血压控制不佳且已确诊心血管疾病或心血管疾病风险较高的成年患者中，评估在标准治疗基础上加用Zilebesiran对减少重大心血管不良事件的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究（ALN-AGT01-008）”，顺利完成中国首家研究中心激活，并完成首例患者预筛选知情同意书签署，标志着本研究在中国正式进入筛选阶段^[4]。根据美国FDA的指导文件，一款高血压药物如果要在说明书中声明其能“降低心血管事件风险”，必须提供心血管结局试验（CVOT）的确凿证据。通过ZENITH研究，若结果积极，其标签则可升级为“用于降低血压并降低高血压患者主要不良心血管事件风险”。这对于一款旨在解决未满足临床需求的突破性疗法至关重要。

Zilebesiran的市场潜力

01 市场基础：庞大的患者基数与未满足的临床需求

患者规模巨大：根据世界卫生组织（WHO）2025年报告，全球30-79岁成人高血压患者约14亿，但血压得到有效控制的比例仅为23% 左右。这意味着有超过10亿患者血压未达标，存在巨大的治疗缺口。

核心痛点明确：每日服药带来的依从性差是血压控制不佳的主因。研究表明，约50% 的患者在一年内会出现漏服或停药。Zilebesiran的每半年一次皮下注射，能从根源上解决这一问题。

市场空间广阔：全球抗高血压药物市场是一个千亿美元级别的成熟市场。尽管增长稳定（年复合增长率约3.5%-4.1%），但主要由廉价的仿制药主导，亟需能改善长期结局的创新疗法。

02 Zilebesiran的差异化价值与目标市场定位

颠覆性给药方案：“半年一针”是最大的差异化优势。它将高血压管理从“患者每日自我管理”转变为“医疗系统定期管理”，极大提升治疗依从性和血压控制稳定性。

源头抑制的独特机制：作为RNAi疗法，Zilebesiran靶向肝脏合成的血管紧张素原（AGT），从最上游阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），作用更彻底、更持久。

明确的初始目标人群：

难治性高血压患者：已使用2-4种降压药（包括利尿剂）血压仍不达标的高危人群。II期KARDIA-3研究已证实对该人群有效。

依从性差的患者：因健忘、服药疲劳或复杂方案而无法坚持每日服药的患者。

需要平稳控压的患者：其持续的药理作用有助于平滑血压昼夜波动，尤其对清晨高血压和夜间高血压患者有益。

潜在的扩展市场：如果III期ZENITH试验证明其能降低主要不良心血管事件（MACE），其适应症可能扩展至所有需要强化降压以预防心脑血管事件的高危/极高危高血压患者，市场空间将指数级扩大。

03 市场规模与销售峰值预测

整体市场：2025年全球抗高血压药物市场规模预计在266.9亿至530亿美元之间，2030年有望达到316.9亿至800亿美元以上^[5-6]。

Zilebesiran销售预测：基于其突破性价值，多家机构给出了乐观预测。罗氏在其管线展望中，预计Zilebesiran的年销售峰值将超过30亿美元。其他市场分析也给出了35亿美元的峰值预测。作为参考，同为半年注射一次的降脂RNAi药物英克司兰（Inclisiran）上市后增长迅速，证明了长效注射疗法在慢病领域的市场接受度。

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文章参考文献：

[1]：Global report on hypertension 2025: high stakes – turning evidence into action.

[2]：Desai, A. S., Webb, D. J., Taubel, J., Casey, S., Cheng, Y., Robbie, G. J., … & Rhyee, S. (2023). Zilebesirna, an RNA interference therapeutic agent for hypertension. The New England Journal of Medicine, 389(3), 228-238.

[3]：Desai, A. S., Karns, A. D., Badariene, J., Aswad, A., Neutel, J. M., Kazi, F., … & KARDIA‑2 Study Group. (2025). Add‑on treatment with Zilebesirna for inadequately controlled hypertension: The KARDIA‑2 randomized clinical trial. JAMA, 334(1), 46‑55.

[4]：《里程碑时刻！葛均波院士团队完成降压针Zilebesiran全球多中心降压研究中国首家中心激活及首例患者预筛选》复旦中山高血压微信公众号.

[5-6]：Mordor Intelligence. (2025). Global anti-hypertensive drugs market size & share analysis – Growth trends and forecast (2026–2031)；Yubo Zhiye. (2025). 2025–2030 global and China antihypertensive drugs market research & investment outlook report. China Report Hall.

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